自身免疫性肝炎的病因及发病机制尚不清楚，遗传易感性被认为是主要因素，而病毒感染、环境和药物则可能是在遗传易感基础上的促发因素。
表达在肝细胞表面的肝特异性膜蛋白——去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)以及微粒体细胞色素P4502D6(CYP2D6)目前被认为是相对较明确的激发AIH的抗原。抗原被抗原递呈细胞递呈到细胞表面与HLAⅡ类分子结合，进而被T细胞受体(TCR)识别并激活T细胞的过程受编码HLA分子的MHC等位基因多态性的影响。位于HLAIl类分子抗原结合槽上DRt3多肽链第67-72位氨基酸序列，尤其是第71位氨基酸的位置与AIH的发生有重要关联，因为第71位氨基酸位于抗原结合槽的顶端，其位置决定HLA与抗原结合以及进而被TCR识别的能力。
编码该氨基酸序列的MHC等位基因在不同人群间存在着差异，具有AIH遗传易感倾向的北欧及北美人第67～72位氨基酸序列为Leu-Leu- Glu-Gln-Lys-Ar9，其中第71位氨基酸为赖氨酸(Lys)，编码该序列的MHC等位基因为DRBl.0301、DRB3.0101和 DRBl.0401.具有AIH遗传易感倾向的DR4阳性日本人的第71位氨基酸为精氨酸(Arg)，其编码基因为DRBl.0405.其他不同地域人群也有各自的HLA遗传易感特点。除HLA外，TCR、VDR、TLR-4、TG即等在遗传上的差异也都可能影响AIH的易感性。
激活的CD4+T细胞(包括Th1和Th2)通过T-B细胞膜的直接接触以及释放细胞因子刺激B细胞产生针对自身抗原的抗体，启动免疫损伤反应。此外细胞因子还通过激活CD8+T细胞介导ADCC效应杀伤肝细胞，激活TNF或Fas系统介导肝细胞凋亡，激活星形细胞促进肝纤维化的发生。AIH 患者多表现Ts功能缺陷，其逃逸免疫耐受的机制尚不明确。