直肠癌的发病原因尚不清楚，其可能的相关因素与其他消化道肿瘤类似，主要包括遗传易感性、慢性炎症、饮食与致癌物质等。
1、遗传因素
除了家族性息肉病或溃疡性结肠炎恶变引起的直肠癌患者外，在其他直肠癌患者中，约有5%～10%的患者有明显的家族史。
2、直肠慢性炎症
慢性溃疡性结肠炎、慢性血吸虫病形成的肉芽肿等与直肠癌的发生有直接的关系，是引发直肠癌最主要的病因。其病程越长，发生直肠癌的可能性越高，病程达20年以上的患者发生直肠癌的几率可达20%～40%。
3、饮食及致癌物质
直肠癌的病因也与饮食与致癌物质有关，流行病学研究显示结直肠癌的发生与经济状况、饮食结构有明显的联系。经济发达地区、饮食中动物脂肪和蛋白质所占比例高、纤维素含量低的地域和群体发病率明显高。饮食结构与结直肠癌发生之间的关系确切机理尚不完全清楚，一般认为可能与动物脂肪的代谢产物、细菌分解产物以及由于低纤维素饮食状态下，肠蠕动减慢，肠道的毒素吸收增加等因素有关。