到目前为止，直肠癌的发病原因并不十分明确，但是有两种因素为大多数人所研究质疑，其中之一是饮食，研究证明酸性食品的摄入是癌症的元凶，癌症是酸性体质之一的代表，另外就是遗传因素，家族中有过直肠癌病例或是肿瘤史。
直肠慢性炎症
直肠慢性炎症是直肠癌的一大病因，如慢性溃疡性结肠炎、慢性血吸虫病形成的肉芽肿等与结直肠癌的发生有直接的关系。其病程愈长，发生结直肠癌的可能性愈高，患病20年以上的溃疡性结肠炎患者结直肠癌的发生率约为20-40%。
直肠腺瘤癌变
直肠腺瘤癌变是引发直肠癌的直接原因。
饮食与致癌物质
饮食与致癌物质在直肠癌变中也占有一定比重，流行病学研究显示结直肠癌的发生与经济状况、饮食结构有明显的联系。经济发达地区、饮食中动物脂肪和蛋白质所占比例高、纤维素含量低的地域和群体发病率明显高。饮食结构与结直肠癌发生之间的关系确切机理尚不完全清楚，一般认为可能与动物脂肪的代谢产物、细菌分解产物以及由于低纤维素饮食状态下，肠蠕动减慢，肠道的毒素吸收增加等因素有关。
遗传因素
除了家族性息肉病或溃疡性结肠炎恶变的引起的结直肠癌患者外，在其他结直肠癌患者中，约有5-10%的患者有明显的家族肿瘤史，统称为遗传性非家族息肉病性结直肠癌(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC)，又称Lynch综合征。具体表现为：
(1) 家庭成员中有三人以上患有结直肠癌，其中两人以上为同一代
(2) 至少相近的两代人均有发病
(3) 其中至少有一人是在50岁以前诊断为结直肠癌。