膜增生性肾小球肾炎(MPGN)诊断的主要依据是病理检查结果，电镜和免疫荧光检查可以区分Ⅰ型和Ⅱ型，持续性的低补体血症，持续无选择性的蛋白尿(或肾病综合征)伴有严重的多样畸形的红细胞尿，与肾功能下降不成比例的贫血，常提示该病发生，C3肾炎因子和血补体C3同时降低常提示病情活动，低C3血症还见于其他继发性肾小球病，如活动性肝病，白血病，转移性肿瘤，和免疫球蛋白血症，因其有原发病的特征不难鉴别。
常见需要与膜增生性肾小球肾炎鉴别的疾病有：
1.糖尿病肾病
MPGN的结节状损害出现在大多数肾小球中，而糖尿病肾病发生结节状损害的小球相对较少，另外从免疫病理学上可以进行鉴别。
2.淀粉样变肾病
HE，刚果红染色及电镜下完全可以鉴别。
3.轻链肾炎
光镜下与MPGN难以鉴别，免疫病理学可以明确区分。
4.狼疮性肾炎
慢性低补体血症应与狼疮性肾炎进行鉴别，狼疮性肾炎可以出现多种类型的病理学改变，如可出现类似于Ⅰ，Ⅲ型MPGN样的改变，但狼疮性肾炎在肾小球内可有IgG，IgM，IgA，C3，C4，C1q的沉积，即“满堂亮”表现，而MPGN同时出现多种免疫球蛋白及补体沉积的情形罕见。
5.过敏性紫癜肾炎
可出现类似于MPGN样的病理变化，鉴别的要点为紫癜性肾炎肾小球系膜区及毛细血管襻上有大量的IgA沉积，还可表现出皮肤紫癜，关节痛和腹痛等。
6.感染后肾炎
感染后肾炎与MPGN的Ⅰ型有时难以鉴别，但一般感染后肾炎的病程比较短，偶尔感染后肾炎也可发展为MPGN。
诊断MPGN需要排除所有继发性因素，如乙型肝炎或丙型肝炎，艾滋病，其他感染或结缔组织病，MPGN的诊断主要通过组织病理学的检查，随着丙型肝炎相关性MPGN，HIV相关MPGNC的日趋流行，对表面上看似原发性MPGN的患者必须做相应的血清学检查。
温馨提示：膜增生性肾小球肾炎应与其他的继发性系膜毛细血管性肾炎相鉴别，如乙肝相关性肾炎，根据病毒血清学及肾脏组织乙肝病毒抗原标志物可以鉴别，冷球蛋白血症临床与病理均与该病相似，但很少见，并且前者有相应的全身表现，病理有肾脏小血管炎和透明血栓形成提示为继发性的病变。