POEMS综合征发病机制不清，前炎性细胞因子和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的过度生成在本病的发病中可能起重要作用。前炎性细胞因子的过度生成及其拮抗反应的减弱与本病有关。
这些前炎性细胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它们在功能上相互联系。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它们都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作为重要的辅因子参与致病。IL-1是单核巨噬细胞产生的早期炎性介质，作用于几乎所有的组织，包括免疫、神经和内分泌系统，在血循环中大量释放时对各系统产生广泛的影响。IL-1a主要存在于细胞中，而IL-1β主要分泌到细胞外液中。Gherardi等发现，14/15例POEMS综合征病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高于没有神经病变的多发性骨髓瘤病人，而IL-2和干扰素γ(IFN-γ)水平正常。转移生长因子β1(TGF-β1)水平较低。这些细胞因子生成的原发部位和激活原因尚未确定，淋巴结可能是IL-1β过度生成部位，但更可能的是反映了单核/巨噬细胞系统的系统性激活。
同样，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬细胞的激活而不是T细胞的激活。不过，细胞因子生成的激活与浆细胞克隆或其分泌产物有关，因为伴孤立性浆细胞瘤的POEMS综合征病人手术或局部放疗后可以完全缓解。因此有人怀疑单克隆γ球蛋白病或其λ轻链触发单核/巨噬细胞系统产生，前炎性细胞因子。也可能是像多发性骨髓瘤病人体外骨髓细胞产生IL-6、IL-1和TNF-α一样，肿瘤细胞本身也可以产生细胞因子。TGF-β1是抑制性细胞因子之一。
体外动物实验表明，TGF-β1生成的抑制与严重的系统性炎性反应有关。已证实，TGF-β1具有拮抗前炎性细胞因子的作用，并作为单核/巨噬细胞的灭活因子，通过减少过氧化化氢和一氧化氮的产生以及IL-6和TNF-α的产生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的过度生成和TGF-β1水平的降低反映了细胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以缓冲细胞因子的有害作用。
因为TNF-α、IL-1β和IL-6具有重叠的生物学活性和协同作用，所以很难将一种症状归因于单一细胞因子的作用。不过，研究提示，TNF-α水平长期升高与炎性脱髓壳神经病变、肝脾肿大、内分泌失调(包括低睾酮血症、促性腺激素反应性释放、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能低下和高泌乳素血症)、皮肤改变(如多毛、杵状指)及其他临床表现(如水肿、伴有体重减轻的脂肪酶抑制、高三酰甘油血症和腹泻)相关。IL-1β水平升高可以作用于中枢神经系统，引起厌食和棕色脂肪组织交感神经的激活，导致恶病质;可以激活阿片促黑激素皮质素原(pro-opiomelanocortin)基因，导致皮肤色素沉着。IL-1β的过度生成还可以解释多发性内分泌异常(包括糖耐量减低、行为和精神障碍及动脉粥样硬化加速)。IL-6水平升高与浆细胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性肾小球病变相关。IL-1β和TNF-α是强烈的破骨细胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但后者与所观察到的骨硬化并不吻合。
不过奇怪的是，低浓度IL-1在体外可以刺激骨生成，且IL-1可以上调TGF-β表面受体，因此骨硬化可能是由于局部细胞因子诱导的骨的复杂代谢失调所致。