老年性痴呆病因一直未明，存在多种假设。可能与遗传、环境因素、免疫炎性反应、铝或硅等神经毒素在脑内蓄积以及血管性因素等使脑内神经递质系统的功能障碍有关，心理社会因素可能是本病的发病诱因。
流行病学显示5%的老年性痴呆患者有明确家族史，那些遗传了突变基因的个体在生命过程中将表现出痴呆。致病突变基因已被确定，属常染色体显性遗传，为多基因遗传病，目前已知染色体1、14、19、21与老年性痴呆发病有关。淀粉样前体蛋白(APP)基因位于21号染色体;早老素1(PS-l)基因位于14号染色体;早老素2(PS-2)基因位于1号染色体，这些基因的突变将导致家族性老年性痴呆的发生。遗传性老年性痴呆约占所有发病人数的5%以下，往往在40~50岁就显示出痴呆综合征。
晚发型老年性痴呆患者的基因危险因素也已被确定，其中最重要的是ApoE-4等位基因。ApoE-4是一种胆碱耐受蛋白，在编码ApoE的三种复等位基因(ε2，ε3，ε4)中，携带ApoE-ε4等位基因不仅能增加发病风险，而且能使发病年龄提前。无ApoE-ε4等位基因的个体，老年性痴呆的发病风险大约是10%，携带至少一个ε4等位基因的个体，老年性痴呆的发病风险是30%。