目前的研究结果普遍认为，肿瘤的发生是多种因素综合作用的结果，口腔癌的发生也不例外。导致口腔癌发生的病因可疑大致分为内在因素和外在因素。
内在因素包括遗传易感性、精神心理因素、机体免疫因素、激素水平以及各种基因突变等。需要强调的是，口腔癌与其它大多数肿瘤一样不是直接遗传的，而是通过遗传“易感性”的方式表现出来，这是一种容易患癌的个体素质，需要在其它因素共同作用下才会导致癌症发生。但是有明确癌症家族史的个体需要更加警惕。精神心理状态对于口腔癌的发病同样存在影响，保持积极向上、乐观开朗的心态对于预防口腔癌的发生很有帮助。
外在因素包括物理和化学等多方面因素。需要指出的是，口腔癌的发生与吸烟、饮酒存在较为明确的相关性，烟草中含有多种突变剂，与口腔癌有密切关系，而酒精是癌的促进剂，既吸烟有嗜酒的人发生口腔癌的可能性增加30倍。咀嚼烟草比吸烟导致口腔癌的危害更大。在中国南方的湖南、海南等地，不少人有咀嚼槟榔的习惯，这是导致上述地区口腔癌高发的重要因素。长期慢性刺激可疑成为致癌因素，患者口腔中的残根、锐利的牙尖、不合适的假牙等长期、经常刺激相应部位口腔粘膜，可产生慢性溃疡乃至癌变。长期吸雪茄烟和烟斗的人容易发生唇癌;阳光照射是皮肤癌的发病原因之一，尤其会增加唇癌的发病危险。
多种药物会增加肿瘤发生的危险性，使用免疫抑制剂会增加口腔癌的发病危险。还有研究证实病毒，尤其是人类乳头状瘤病毒感染可能诱发口腔癌。营养不良，尤其是维生素A及微量元素缺乏，可引起口腔粘膜上皮增厚、角化过度，也与口腔癌的发生有关。