甲状腺呈结节性肿大(一个或多个)，包膜完整或无包膜，镜下可见结节内滤泡上皮增生，有乳头形成，滤泡内胶质液少而稀薄(这与单纯性结节性甲状腺肿之区别)，结节亦可呈腺瘤样改变，结节内可有出血，钙化等，结节周围的甲状腺组织呈萎缩并有受挤压现象。
甲状腺结节的发病机制与病因目前仍不明了，很可能系多因素所致，如遗传、放射、免疫、地理环境因素、致甲状腺肿因素、碘缺乏、化学物质刺激及内分泌变化等多方面综合刺激所致。
致甲状腺肿物质包括某些食物、药物、水源污染、土壤污染及环境污染等;碘缺乏地区有甲状腺肿伴结节性甲状腺肿流行;放射性损伤可以致癌，但应用131Ⅰ治疗后数十年经验与统计证明，放射性131Ⅰ治疗的主要副作用不是致癌，而是甲状腺功能低下，尤其是远期功能低下。在某些多结节性甲状腺肿患者的TGA及TMA检测中发现有54.7%的阳性率，单结节阳性率为16.9%。结节性甲状腺肿患者有先天性代谢性缺陷，导致甲状腺肿代偿性增生过度。环境中缺少硒、氟、钙、氯及镁等微量元素的摄入等。总之，结节性甲状腺肿发病机制比较复杂，目前仍不确切，有待研究。
近年来涉及甲状腺组织新生物肿瘤基因突变因素也有密切关系。有人提出“触发因子-促进因子”理论，系由于甲状腺本身在致甲状腺肿物质与放射性损伤或致癌物质促进下，引起患者甲状腺组织细胞内DNA 性质变化，促使TSH 或其他免疫球蛋白物质基因突变，不断发展变化，可导致甲状腺组织增生，甚至癌变。早期未发生自主性功能变化以前，经过治疗可获良效，增生的甲状腺结节可以消退，晚期由于自主性功能结节形成或发生其他变化，则用药物治疗难以取效，必须手术切除结节为宜。
结节性甲状腺肿的病因：结节性甲状腺肿是由于患者长期处于缺碘或相对缺碘以及致甲状腺肿物质的环境中，引起甲状腺弥漫性肿大，病程较长后，滤泡上皮由普遍性增生转变为局灶性增生，部分区域则出现退行性变，最后由于长期的增生性病变和退行性病变反复交替，腺体内出现不同发展阶段的结节。
实际上是单纯性甲状腺肿自然演变的一种晚期表现。结节性甲状腺肿患者，部分结节可出现功能自主性，称为毒性结节性甲状腺肿或称Plummer病。有些结节性甲状腺肿，由于上皮细胞的过度增生，可以形成胚胎性腺瘤或乳头状腺瘤，也可形成甲状腺癌。可能甲状腺结节或腺瘤长期存在，发生自主性分泌功能紊乱，有时甲亢起病较为突然，由于碘的摄入增加，引发自主性甲状腺激素分泌增加，产生甲亢的典型症状。