慢性淋巴细胞性甲状腺炎(CLT)的病因尚不清楚。由于有家族聚集现象，常在同一家族的几代人中发生，并常合并其他的自身免疫性疾病，如恶性贫血、糖尿病、肾上腺功能不全等，故认为CLT是环境因素和遗传因素共同作用的结果。环境因素的影响主要包括感染和膳食中过量的碘化物。近年来，较多的研究表明，易感基因在发病中起一定作用。
一、遗传因素
CLT由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识，甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关，在欧洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3，DR5多见，而日本人则以HLA-B35多见，徐春等用PCR-SSCP检测30例汉族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位点的等位基因多态性，发现DQA1-0301的频率明显高于正常对照，推测可能是中国人发病的易感基因。
二、免疫学因素
免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚，目前多倾向于以下几种机制：
(1)先天性免疫监视缺陷，导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量和质量异常，T淋巴细胞可直接攻击甲状腺滤泡细胞。
(2)体液免疫介导的自身免疫机制，HK细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞，当抗原抗体结合时，其复合物存在于靶细胞靶面，激活的HK细胞与抗体的Fc片段起反应，而杀伤靶细胞，这种抗体依赖性HK细胞所参与的细胞毒性反应，在CLT中是被甲状腺球蛋白—甲状腺球蛋白抗体复合物所激活，具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞，此外，TPOAb本身就在甲状腺组织中发挥细胞毒作用。
(3)与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。
(4)先有淋巴细胞介导毒性，抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。
(5)CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病，如恶性贫血，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，Ⅰ型糖尿病，慢性活动性肝炎等，也证明自身免疫因素的存在。
三、环境因素
感染和膳食中的碘化物是CLT发生的两个主要环境因素，Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia细菌抗体时发现，这种抗体出现的频数明显高于非自身免疫性甲状腺疾病患者与正常对照组，说明小肠和结肠感染Yersinia细菌与CLT的发生有关。
在碘缺乏地区或富含碘的地区，CLT的发病率均上升，说明碘在CLT发病中有重要作用，过量时，遗传易感的动物可发生甲状腺炎，但如碘在甲状腺内不耗竭，可阻止发展成严重的甲状腺炎，其机制尚未阐明，Rose等发现，饮食中添加碘，CLT的甲状腺损害明显加重，CLT发生率增加，甲状腺球蛋白碘化后，CLT中T细胞增殖，主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加，全身免疫反应加重，可导致CLT。