由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查：
1.骨髓：出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞;
2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)。
3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
对于有条件的医院应进一步作下列检查：
(1)免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。
(2)细胞遗传学检查：多表现为14q+、del(14)、t(11;14);
(3)β2微球蛋白：血或尿中均可升高，为预后不良的因素。特别是血的含量，不受肾功能的影响。
一 、诊断标准：
目前通用的MM诊断标准主要是标准WHO(2001)和国际MM工作组(IMWG)(2003)MM诊断标准。见下表。
(一)WHO诊断MM标准(2001)
1.诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准，或者具有至少3项次要
标准而且其中必须包括⑴项和⑵项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。
2. 主要标准：
⑴骨髓浆细胞增多(>30%)
⑵组织活检证实有浆细胞瘤
⑶M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL尿本周蛋白>1g/24h
3. 次要标准：
⑴骨髓浆细胞增多(10～30%)
⑵M-成分存在但水平低于上述水平
⑶有溶骨性病变
⑷正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL
WHO诊断标准存在的问题：它将骨髓瘤细胞的数值定为30%，如果在10-30%之间尚需符合其它标准，按照此标准会有一部分实际可诊断多发性骨髓瘤的患者无法纳入诊断。
关于浆细胞的比例 尽管国内外的诊断标准都比较强调浆细胞的比例在诊断中的重要性，但是与弥漫性生长的白血病不同，多发性骨髓瘤以局灶性生长为特点，有时单个部位的骨穿刺并不能很好地发现灶性增殖的骨髓瘤细胞，往往需要多部位穿刺。
但是这个标准并不是绝对的。常常还需要注意浆细胞的形态，如果浆细胞呈现为细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大的浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞，即使不到30%，也应考虑MM，进行M蛋白定量检测，结合M蛋白和溶骨性损害，也可以作出MM的诊断。