1、病史采集
详细的病史询问是诊断FUO的最基本，也是最重要的措施。在询问病史过程中，我们不能放过任何可能有意义的细节，包括起病缓急、症状的演变发展、发病季节、地区、特殊传染病的流行病学资料、用药情况、职业、旅行、家族性疾病和既往病史等。许多传染病(与传染源接触史)和药物热(服药史)等疾病通过采集病史可提供明显的线索。
在询问病史过程中，我们必须对发热症状询问清楚，包括热型、热程、热度、能否自行退热、退热方式，对治疗的反应(特别包括对抗菌药物的治疗反应)，发热在一天或一段时间内是否有规律性，是否伴有畏寒或寒战(非感染性发热一般不伴畏寒和寒战)。对FUO患者，应交待其每天分几个时间点详细记录好体温，以便医生凭体温曲线判断分析;判断体温变化趋势应该是将每天的最高体温与最高体温，最低体温与最低体温进行比较;发热持续时间的延长或缩短是判断治疗反应的一个重要方面。
在FUO未明确诊断之前，我们必须定期(1-2周)进行系统、详细的病史询问。这样一方面有助于发现遗漏的病史，另外有助于我们明确疾病症状的演变发展过程，许多FUO需要根据疾病的演变发展过程才能得出诊断。
2、体格检查
全面、细致和反复的体格检查是我们在诊断FUO过程中的重要组成部分，其重要性是其他方法无法替代的。我们要掌握每种疾病特征性的体征。有报道，异常体征中有60%具有提示诊断价值，其中有一半体征在再次体检时发现的。大部分FUO具有异常体征，有的异常体征比较容易发现，而有的异常体征需要通过细致的体格检查才能发现。对发现的异常体征，我们亦应辩证地分析，有的可能与此次发热有关，而有的可能与此次发热无关，是既往疾病所遗留或现有伴发疾病的异常体征。对FUO病例，我们至少每周进行1-2次全面的体格检查。
例如皮肤损害、皮疹可见于发疹性传染病、变态反应、血液病以及结缔组织疾病，对此我们应该清楚皮疹性质、部位、出疹顺序及出疹时间等。出血性皮疹常见于流行性出血热、流脑、败血症、感染性心内膜炎、血液病等;药物疹可为多型性伴瘙痒，常见于用药后6-10天，并伴有外周血嗜酸性粒细胞升高;水痘皮疹出现于病程1-3天，以躯干部为甚，多种皮疹共存为其特点;麻疹皮疹出现于病程3-5天，为下行性发展，皮疹消退后伴脱屑;伤寒皮疹见于病程7-14天，量少，分批出现;成人Still病的皮疹随发热反复出现。我们在临床中曾遇见一例FUO病例，入院后1周仍未明确诊断，再次行全面体格检查时于腹股沟发现一焦痂，从而确诊为恙虫病。又例如淋巴结，局限性淋巴结肿痛常提示局部有急性炎症，如果为无痛性淋巴结大并伴发热，我们应警惕淋巴瘤的可能性。
3、实验室检查
实验室检查是诊断FUO最主要的手段之一。三大常规是诊断FUO时最基本、实用、简单易行的检查，而有时却又被忽略。特别是血常规经常可对FUO定性，以及对血液系统肿瘤诊断具有重要价值。抗原、抗体检测是我们诊断FUO的重要手段，但我们应注意血液中抗体检测的特异性和敏感性有限，不能以单次抗体阳性或阴性而确诊或排除某种疾病，特别是对感染性疾病，我们应动态观察抗体滴度的变化。相对抗体而言，抗原的特异性要高得多，但是其灵敏度则低得多，尤其是血清中由于病原量较少，故其敏感性在某些疾病很低，因此有可能的话我们应尽量检测组织标本中的抗原以提高其灵敏度。肝肾功能、心肌酶学是诊断FUO时常规进行的检查，它们同时异常升高多表示患者病毒感染的可能性较大。血培养是诊断FUO的重要检查，应包括普通细菌、厌氧菌和真菌培养，必要时行L型细菌培养费。
在采血进行培养时应注意以下几点：(1)应在畏寒、寒战时，使用抗菌药物之前采血;(2)应反复多次培养;(3)做药敏试验;(4)采血量要足够(>20mL/次);(5)必要时行骨髓培养以提高培养阳性率。微生物核酸(DNA/RNA)检查开展得越来越普及，其敏感性和特异性较抗原、抗菌素体检查都要高，但仍有可能出现假阳性或假阴性。降钙素原对区别感染性疾病和非感染性疾病具有一定价值，在感染性疾病所致FUO异常升高。
上述检查不能明确诊断时，我们有必要进行侵入性有创检查，如骨髓细胞学检查以明确或排除部分血液系统恶性肿瘤;穿刺病理学活检在必要时进行，如淋巴瘤绝大部分是通过淋巴结活检而确诊，病理学检查的许多疾病确诊的金标准。因此，对FUO患者，如经上述病史询问、体格检查、全面必要的实验室检查以及影像学检查仍不能明确诊断者，我们应尽可能地寻找有穿刺价值的部位进行穿刺活检。虽然病理学结果出现假阳性的情况极少出现，但出现假阴性的情况时有发生。可能与下列因素有关：取材不佳，切片太少而代表性不够，病理医生水平有限等。必要时应要求病理科医生多切片并进行会诊阅片，或再次取材病检。
现在有的医生将实验室检查结果作为诊断FUO的尚方宝剑，这种趋势欠妥当。对所有的实验室检查结果，不管是阳性结果还是阴性结果，我们首先都不能全信，必须结合临床症状和体征进行分析，不能单凭一次阳性或阴性结果就确诊或排除某些疾病(即使是对病理学检查结果亦应如此)。许多检查需要反复复查，一方面有助于观察某些结果的动态变化，另外有助于纠正单次实验误差对我们诊断FUO的误导。
4、影像学检查和内镜检查
X线、B超、CT、MRI等影像学检查手段以及内镜检查是我们诊断FUO必要的工具。但有时也需要多次复查，如化脓性骨髓炎、粟粒型肺结核就不能单凭病初的X线结果阴性将其排除，我们也不能凭病初的B超阴性结果将肝脓肿排除。在诊治FUO时，已将X线和B超作为常规检查，B超部位常规包括肝、胆、脾、肾脏、输尿管、膀胱、腹腔深部淋巴结，女性患者还应包括盆腔器官。我们曾遇见2例FUO患者，仅表现为发热症状而其他症状不明显，，亦未发现任何有价值的异常体征和实验室异常，因为没有常规进行妇科检查和盆腔B超检查，导致延误了患者的诊断。最后通过妇科检查和盆腔“B超确诊为盆腔脓肿。超声心动图对心包炎、心瓣膜病变的诊断具有重要价值。CT和MRI应该有的放矢，一般不作为常规检查。