黑色素细胞瘤可由表皮黑色素细胞，痣细胞或真皮成黑色素细胞组成。肿瘤起源于外胚叶的神经嵴，黑色素细胞位于表皮层与基底细胞间排列，细胞产生色素后，通过树状突将黑色素颗粒输送到基底细胞和毛发内。正常黑色素细胞瘤变的真正原因尚不清楚，与下列因素可能有关。
1、良性黑色素斑块
即黑痣，其中交界痣最易恶变，混合痣较少，而内皮痣则极少恶变。但头皮黑色素瘤多数并非黑痣转变而来，故有人认为本病不完全与黑痣有关。
2、阳光和紫外线照射
头皮黑色素瘤多见于曝光部位，根据以色列统计，农业工人的年发病率15.4/10 万，较城市者高，居住在沿海地区的居民则比居住在山区者高。20 世纪80 年代以来黑色素瘤发病率增长1 倍以上，估计与大气臭氧层破坏以及皮肤受到紫外线过度照射有关。
3、种族
白人比有色人种发病率高，如美国白种人的年发病率高达42/10万，而黑人仅为0.8/10 万。
4、其他
遗传、外伤、慢性机械刺激等因素，也可为致病因素。