正常黑色素细胞瘤变的真正原因尚不清楚，与下列因素可能有关。
1、大气污染
氟里昂等有害物质的大量排放破坏了臭氧层，造成紫外线滤过不充分，有害的紫外线与空气中的有害物质携手共同作用于人体皮肤，造成黑素细胞异常表达，引发黑素瘤。
2、爱美之心作怪
许多人为了追求皮肤的洁嫩而大量使用化学类化妆品，造成化学性皮肤污染，甚至有人用化学腐蚀剂去除掉皮肤上的黑痣，结果适得其反，刺激了黑素细胞的过度增殖。
3、卫生知识缺乏
对长在足部、会阴部等易受摩擦部位的黑痣未引起足够重视，凭其长期受到挤压与摩擦，终致其发生恶性转变。
4、滥用雌激素类药物
研究发现恶性黑色素瘤的细胞内有雌激素受体，因此，人们怀疑雌激素过量会刺激黑色素瘤的发生。
5、免疫缺陷
随着生活水平的提高，中国人寿命明显延长。伴随年龄的增长，人体免疫功能逐渐衰退。研究发现，免疫功能低下是黑色素瘤发生的重要原因之一，所以临床上老年人黑色素瘤的发病率很高。
6、良性黑色素斑块
即黑痣，其中交界痣最易恶变，混合痣较少，而内皮痣则极少恶变。但头皮黑色素瘤多数并非黑痣转变而来，故有人认为本病不完全与黑痣有关。
7、种族
白人比有色人种发病率高，如美国白种人的年发病率高达42/10万，而黑人仅为0.8/10万。
黑色素细胞瘤发病机制
病变多发生于真皮和表皮交界处，瘤细胞类似痣细胞，但明显异型，细胞间质和细胞内充满黑色素，根据细胞形态和黑色素量的不一，可分5型：
1、大上皮样细胞
多见，细胞呈多边形。
2、小上皮样细胞
核大而不典型。
3、梭形细胞
胞质呈原纤维样，核大染色深。
4、畸形细胞
为单核或多核。
5、树枝突细胞
比正常黑色素细胞大，胞核异型，瘤细胞对酪酶呈强阳性反应，含黑色素少时，在HE切片内难以证实，故有“无黑色素性黑色素瘤”之称，但若用银染色，在少数细胞内仍可检出黑色素。