(一)素质学说
强调刺激在素质条件下发生肿瘤，如胚胎组织异位、残存，经某种刺激而瘤化，如脊索瘤。
(二)基因(遗传)学说
正常细胞基因发生突变可致肿瘤。瘤细胞不断增殖并将其生物特性遗传，如遗传性多发性外生骨疣。
(三)慢性刺激学说
1.化学物质：化学物质慢性刺激可致癌早已为人们所重视。动物试验证明某些化学物质(如甲基胆蒽)可诱发骨肉瘤。
2.物理因素：一切电离辐射，如x线、镭、氢、锶、放射性同位素等，经体内或体外放射，均可致肿瘤。放疗过量可致骨肉瘤，称放射后骨肉瘤。
(四)病毒学说
曾发现骨肉瘤病人血清中对骨肉瘤的特异性抗体。与骨肉瘤接触密切的健康人血清中也找到骨肉瘤的抗体.据此，许多学者认为病毒与人体内瘤有关。
(五)恶变
软骨瘤、骨软骨瘤、成骨细胞瘤等良性骨肿瘤及瘤样病变均可恶变为肉瘤，可能与其生物学特性、病期、手术、感染或病理件骨折有关。
骨肿瘤的发病因素非常复杂，尤其是恶性骨肿瘤。现在对骨肿瘤，尤其恶性骨肿瘤的病因学研究已经深入到分子水平、基因水平，并且取得了很多进展，有些成果已经应用于临床。