肝癌是一种危害性很大的疾病，目前肝癌的病因至今尚未十分明确。医学界认为该疾病是多种因素共同作用的结果，主要与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉素、饮水污染、某些微量元素缺乏、遗传因素和嗜酒等因素有关。
乙型肝炎病毒感染是肝癌最主要的致病因素，肝癌患者HBV(乙型肝炎病毒)感染率高达90%， HBV感染者发生肝癌的几率较无HBV感染者高数十倍。
而丙型肝炎病毒被认为是发达国家肝癌发病的主要致病因素之一。在日本，HBsAg(乙肝表面抗原)阴性的肝癌患者血清中HCV(丙肝病毒)检出率高达76.2%，在西班牙肝癌患者HCV抗体阳性率高达63%。HCV感染大多数通过血液途径，随着血制品应用的增多，HCV感染在我国也呈上升趋势。
黄曲霉素是肝癌的重要致癌因子，其多见于发霉的大米、花生、玉米 在温湿地区肝癌的发生和死亡率高，就是因为黄曲霉素的作用。一项调查资料表明，黄曲霉素摄入量与肝癌死亡率呈正比。黄曲霉素的致癌性比公认的致癌物亚硝胺类还强75倍，比3、4苯并芘强4000倍。
饮水污染与肝癌有关。流行病学调查显示，饮用沟塘水的居民肝癌死亡率为60—100/10万，饮用井水或深井水者则低于20/10万，两者差异显著。在改变居民的饮水类型后，肝癌死亡率明显下降。
微量元素与肝癌发生也有关。曾有报道，血清硒水平肝癌患者低于肝硬化患者，肝硬化患者低于慢性肝炎患者，慢性肝炎患者低于正常人。肝癌患者术前血硒含量接近健康人水平者，预后较好，反之预后较差。
近些年，随着染色体分析技术和分子生物学研究的发展，人们对肝癌的遗传学进行了广泛深入的探讨，研究证实，肝癌具有明显的家族聚集性和遗传易感性。肝癌受遗传因素和环境因素的共同作用，可能是一种多基因遗传病。