动脉硬化大多发生于40～80岁，但40岁以下也有患此病者，周围动脉硬化性闭塞病男性发病多于女性，妇女停经后发病率逐渐升高。如合并有糖尿病或高血压，则年龄和性别的差异都不如单独发病者显著。
动脉硬化闭塞病的发病率与高脂血症、高血压症、糖尿病、肥胖、吸烟，高密度脂蛋白低下以及性别、年龄差异等有关。多数患动脉硬化的患者的血胆固醇、甘油三脂及脂蛋白浓度增高，提示脂质代谢紊乱与本病发生发展有密切关系。高脂血症与摄取过多脂肪有关。本病也可能与遗传有关。
发病原因主要有以下几点
脂质以脂蛋白的形式存在于血浆中，脂蛋白是脂质和蛋白质结合的复合体，凡脂蛋白中脂肪含量愈多，其密度愈低;反之，脂肪含量愈少，则密度愈高，颗粒愈小。根据其密度不同，可分为高密度脂蛋白，低密底脂蛋白，极低密度脂蛋白，和乳糜微粒等。动脉本身是由胶体所组成对这些胶体也有反应性。血管内膜和中层无营养血管，最主要依靠从流过的血浆中取得营养。血管内皮细胞之间有孔隙。
体内不少物质能够从此孔隙穿透动脉壁，不同密度的脂蛋白产生的效果不一致，正常动脉内膜对大分子物质起着屏障作用。进入内膜和中层的物质，代谢后其分解产生易于溶解，经外膜的毛细血管和淋巴系统排出。脂蛋白中只有胆固醇不能在血管壁中进行代谢，最后沉积下来。
在浸润动脉壁的各种脂蛋白中，脂蛋白相互有结抗作用，在溶酶体内水解，蛋白质成分很快被水解或氨基酸，胆固醇被酸性胆固醇脂水解或游离胆固醇，其中一部分胆固醇被利用，一部分贮存。主要功能是清除其胆固醇，将其运输至肝脏进行代谢。它们之间的平衡决定动脉壁中胆固醇的代谢，即它的提取、代谢和清除的过程。在发生动脉粥样硬化时量增多，胆固醇酯化酶的活性明显增高。由此可见，动脉粥样硬化的形成，不仅有脂质浸润的参与，而且还与动脉壁内脂质代谢紊乱有关。