慢性淋巴细胞白血病(CLL)的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关，已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射，化学致癌物，杀虫剂等均与CLL发病无关，病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)，EB病毒亦与CLL发病无关，虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关，目前研究集中在CLL发病与遗传因素，染色体，细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。
慢性淋巴细胞白血病的发病机制
1、遗传因素
CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化，提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关，此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用。
2、染色体
CLL的细胞遗传学研究较困难，因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率，约50%CLL患者发现有克隆染色体异常，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。
3、特殊基因改变
(1)p53基因
p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白，其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因，17号染色体短臂缺失仅见于10%～15%的CLL患者。
(2)多剂耐药基因-MDR
约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白，在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。
(3)bcl-2
bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加，约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位，但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关，可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。
4、细胞因子
CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β(转移生长因子β)，IL-7(白介素-7)，IL-5，IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。
细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，(G0期)而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。