1、控制传染源
在流行季节，凡确诊的患者应立即隔离至病后40天，或隔离至痉咳后30天。对接触者应密切观察至少3周，若有前驱症状应及早抗生素治疗。
2、切断传播途径
由于百日咳杆菌对外界抵抗力较弱，无需消毒处理，但应保持室内通风，衣物在阳光下曝晒，对痰液及口鼻分泌物则应进行消毒处理。
3、提高人群免疫力
目前已用于预防接种的百日咳菌苗有全细胞菌苗和无细胞菌苗，全细胞菌苗为常规菌苗;即百日咳、白喉、破伤风(DTP)制剂，用量每0.5ml内含百日咳4个保护单位。
3～6个月婴儿进行基础免疫，皮下0.5，1.0，1.0ml，共3次，每次间隔4周。流行期时1个月婴儿即可接受疫苗，1～2岁时再加强肌内注射。DTP菌苗亦有人提倡正常婴儿和儿童2月龄进行第1次，4月龄第2次，6月龄第3次，15个月第4次，4～6岁第5次。
由于年长儿或成人免疫力降低仍可感染百日咳，7岁以后每10年进行1次。该菌苗对出生时有外伤史、过敏史、家族中有精神神经病史、本人有惊厥史、进行性神经系统疾病及存在急性感染时禁忌接种百日咳菌苗。
一般接种后在局部注射处有疼痛，轻度或中等度发热等症状，极少者在接种后数日至数周后出现惊厥等脑部症状。国内外近年来一直在研制百日咳新菌苗，现已报道无细胞菌苗含有淋巴细胞增多促进因子(LPF)与丝状血凝素(FHA)中单一种抗原成分或全部，其效力似乎与DTP制剂相当，已在日本、瑞士进行了现场试验，认为该疫苗安全、有效，但须深入系列研究证实。
除此外，意大利研制出新型DNA重组百日咳菌苗，目前正进行Ⅱ期试验，认为可能为百日咳提供安全、有效菌苗。我国于1985年后对无细胞百日咳菌苗进行了系统试验，已获得有效的百日咳菌苗制剂。
4、药物预防
对婴幼儿及体弱小儿，未经预防接种而与百日咳患者密切接触者，可选用百日咳免疫球蛋白2.5ml肌内注射，或恢复期血清10～20ml肌内注射，5～7天重复注射1次，连续3次，可使其暂不发病。
近来证实红霉素对百日咳接触者进行预防可降低百日咳的感染率，剂量30～50mg/kg体重，分4次口服，连服5～7天，有助于控制百日咳传播。亦有人选用复方磺胺甲噁唑，半岁内婴儿可选用该药乳剂5ml(含TMP40mg，SMZ200mg)，2次/d，连续7～10天。