结肠炎的发病原因尚不能完全明确，目前公认的可能病因有：
本病并发自身免疫病者较多，肾上腺皮质激素能使病情缓解，在部分患者的血清中可查到抗结肠上皮细胞抗体，所以认为本病的发生可能与自身免疫反应有关。另外，某些患者感染肠道菌后，可与结肠上皮细胞抗原起免疫反应，损伤结肠粘膜，并且患者的淋巴细胞对胎儿结肠上皮细胞有细胞毒作用，提示怀疑结肠炎的发生还可能与细胞免疫异常有关。
本病的病理变化和临床表现与一些结肠感染性疾病(如细菌性痢疾)相似，因而有些人认为感染是本病的病因。在细菌、真菌和病毒等多种因素中，目前的研究表明病毒的可能性较大。
本病的血缘家庭发病率较高，据欧美文献统计，溃疡性结肠炎病人的直系血缘亲属中，约15-30％的人发病。此外，双胞胎的研究表明，单合子比双合子更容易发病，也就是说本病的发生可能与遗传因素有关系。
精神因素在发病中也可能起一定作用，患者多有某些性格特征，对于生活中重大事件的心理承受能力和适应性差，属心身疾病一类，心身疾病强调心里因素在疾病的发生或病程中起重要作用。