热量摄入多于热量消耗使脂肪合成增加是肥胖的物质基础。内因为人体内在因素使脂肪代谢紊乱而致肥胖。
1、遗传因素
人类的单纯性肥胖的发病有一定的遗传背景。Mayer等报告，双亲中一方为肥胖，其子女肥胖率约为50%;双亲中双方均为肥胖，其子女肥胖率上升至80%。人类肥胖一般认为属多基因遗传，遗传在其发病中起着一个易发的作用，肥胖的形成尚与生活行为方式、摄食行为、嗜好、胰岛素反应以及社会心理因素相互作用有关。
2、神经精神因素
已知人类与多种动物的下丘脑中存在着两对与摄食行为有关的神经核。一对为腹对侧核(VMH)，又称饱中枢;另一对为腹外侧核(LHA)，又称饥中枢。饱中枢兴奋时有饱感而拒食，破坏时则食欲大增;饥中枢兴奋时食欲旺盛，破坏时则厌食拒食。二者相互调节，相互制约，在生理条件下处于动态平衡状态，使食欲调节于正常范围而维持正常体重。当下丘脑发生病变时，不论属炎症的后遗症(如脑膜炎、脑炎后)、创伤、肿瘤及其他病理变化时，如腹内侧核破坏，则腹外侧核功能相对亢进而贪食无厌，引起肥胖。反之，当腹外侧核破坏，则腹内侧核功能相对亢进而厌食，引起消瘦。
另外，该区与更高级神经组织有着密切的解剖联系，后者对摄食中枢也可进行一定程度的调控。下丘脑处血脑屏障作用相对薄弱，这一解剖上的特点使血液中多种生物活性因子易于向该处移行，从而对摄食行为产生影响。这些因子包括：葡萄糖、游离脂肪酸、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、胰岛素等。此外，精神因素常影响食欲，食饵中枢的功能受制于精神状态，当精神过度紧张而交感神经兴奋或肾上腺素能神经受刺激时(尤其是α受体占优势)，食欲受抑制;当迷走神经兴奋而胰岛素分泌增多时，食欲常亢进。腹内侧核为交感神经中枢，腹外侧核为副交感神经中枢，二者在本症发病机理中起重要作用。
3、高胰岛素血症
近年来高胰岛素血症在肥胖发病中的作用引人注目。肥胖常与高胰岛素血症并存，但一般认为系高胰岛素血症引起肥胖。高胰岛素血症性肥胖者的胰岛素释放量约为正常人的3倍。
胰岛素有显着的促进脂肪蓄积作用，有人认为，胰岛素可作为总体脂量的一个指标，并在一定意义上可作为肥胖的监测因子。更有人认为，血浆胰岛素浓度与总体脂量呈显着的正相关。