黑色素细胞瘤可由表皮黑色素细胞，痣细胞或真皮成黑色素细胞组成。肿瘤起源于外胚叶的神经嵴，黑色素细胞位于表皮层与基底细胞间排列，细胞产生色素后，通过树状突将黑色素颗粒输送到基底细胞和毛发内。大多数恶性黑色素瘤的发生，是由于黑色素痣受到反复的摩擦、抓起和损伤而引起恶变，不适当的挖除和药物腐蚀等，可使良性黑色素痣转化成恶性黑色素瘤。孕期或生育年龄的妇女会使恶性黑色素瘤发展迅速，提示本病与内分泌有关。从年龄上看，多发生在中老年人，很少数发生在青春期前。
1.痣细胞痣恶变
现在认为皮肤黑色素瘤虽与痣细胞痣有关，但非完全如此。黑色素瘤细胞来源于皮内型真皮内痣细胞而非所谓交界型痣细胞。掌、跖部黑色素瘤大多与痣细胞痣无关。因此，有人认为黑色素瘤不完全与痣细胞痣有关。
但任何痣包括色素性皮损，当突然发生增长加速，色素增深或变浅，周围出现不规则的色素晕，或色素脱失晕，发痒、刺痛、表面出现鳞屑、分泌、结痂、破溃、出血、脱毛，近旁出现卫星结节，或出现不明原因的区域淋巴结增大时，都应考虑是开始恶变的指征，需要严加注意。
2.紫外线辐射
反复照射290～320nm波长的紫外线不仅可导致黑素细胞数量的增加，且可引起其质的变化。黑色素瘤的发病率与阳光特别是紫外线的照射有关。有人认为恶性雀斑样痣型黑色素瘤与阳光的直接照射有关，非曝光部位的结节型黑色素瘤则可能因日光作用，曝光区皮肤释放一种物质进入血中(日光循环因子)，作用于非曝光部位皮肤的黑色素细胞所致。
3.种族
白种人比有色人种的黑色素瘤发病率高。美国白种人的发病率每年可高达42/10万，而黑种人每年仅为0。8/10万。
4.遗传
患者家族成员中易患该病。Anderson(1971)报道22个家族中有74例患者。也有报道同卵双生患者。家族性患者的发病年龄较一般早10年左右。某些遗传性皮肤病如着色性干皮病患者50%可发生该病。
5.外伤与刺激
该病常发生于头皮、手掌、足底等经常遭受摩擦部位，不少年轻女性患者常有多年前“点痣”史。有人统计10%～60%患者有外伤史，包括压伤、刺伤、钝器伤、拔甲、烧伤或X线照射等。
6.病毒感染
有人在田鼠和人的黑色素瘤细胞中发现病毒样颗粒。
7.免疫反应
该病多见于老年人，随年龄增长而发病率增加。另外，可有自行消退现象，说明该病的发生与患者机体免疫反应有一定关系。
中医认为：恶性黑色素瘤发生由于风邪搏于血气，变化所生;或脉络之血，滞于卫分，阳气束结而成;肾中浊气混于阳，阳气收束所致，和血凝气滞等因素有关。