遗传性代谢病引起的消化系统症状仅次于神经系统症状。常表现为呕吐、腹泻、肝或脾肿大、黄疽、舌大等。
1.呕吐：呕吐常常为遗传性代谢病在新生儿期的表现，一般只发生于哺乳之后。如果出生后不久即开始呕吐而又无消化道畸形时，必须考虑有某种遗传性代谢病之可能。特别在伴有蛋白质耐受不良时，几乎每例患儿在喂养开始后即出现呕吐。尿素循环中5种酶之一有缺陷，亦可引起呕吐和高氨血症。主要诊断指标是进食蛋白质饮食后血氨水平显著增高，但如不进食而长期静脉补液时。则血氨升高不明显，且呕吐停止。有机酸代谢障碍也可引起呕吐，它们是甲基丙二酸尿症、丙酸血症、异戍酸血症等。其共同特点是伴有严重的代谢性酸中毒，有的还伴有中性粒细胞减少及血小板减少。
苯丙酮尿症也可在新生儿期表现为呕吐，甚至有将近一半的患儿出现呕吐症状。此时应作血液苯丙氨酸检查，或取尿作三氯化铁试验，以判断尿中有无苯丙酮酸。但需注意一般均需进食蛋白质饮食48小时以上，方能测出上述血尿的生化异常，而血清苯丙氨酸增高必先于尿内苯丙酮酸的出现。
失盐型先天性肾上腺皮质增生症之患儿，也常以不明原因的呕吐而就诊，若同时存在脱水征，外生殖器异常及色素沉着，则一般是不难作出临床诊断的。
能引起呕吐的遗传性代谢病还有半乳糖血症、糖元代谢病I型、肾上腺脑白质营养不良、Wolman氏病及扭结发综合征等。
2.腹泻：遗传性代谢病伴腹泻者较少见。当新生儿出现无法解释的腹泻时，还须考虑排除半乳糖血症，胰腺纤维囊性病、小肠双糖酶缺陷，Wolman氏病及酪氨酸血症、高雪氏病、原发性果糖不耐受症等。
3.黄疽：许多遗传性代谢病均伴有黄疸，其增高的血清胆红素大多为直接胆红素，示肝脏疾病可能性大于溶血性疾病，这些疾病包括半乳糖血症，遗传性果糖不耐受症，糖元代谢病Ⅳ型、Wolman氏病、尼曼一匹克氏病A，B两型。尿素循环中的五个酶中任何一个酶缺乏均可引起黄疸，它们是高氨血症I型、2型，瓜氨酸血症，精氨酸代琥珀酸尿症和精氨酸酶缺乏症等。氨基酸代谢障碍中有些病也伴有黄痘，如枫搪尿症、非酮性高甘氨酸血症、啤酒花烘炉尿症、高肌氨酸血症及焦谷氨酸血症等。其他可引起黄疸的疾病还有甲基丙二酸尿症，丙酸血症，B一甲基巴豆酰辅酶A羟化酶缺乏症、扭结发综合征、岩藻糖沉积病、GM3神经节苷脂沉积病等。
血清中以间接胆红素增高为主的黄疽见于先天性红细胞酶缺陷如葡萄糖6一磷酸脱氢酶缺乏、丙酮酸激酶缺乏引起的溶血性疾病。
若血清中间接胆红素升高而又无溶血证据时，应考虑为部分或完全性葡萄糖醛酸转移酶缺乏而引起的先天性非溶血性黄疸(Criglar-Najjar)综合征。
还有a1抗胰蛋白酶缺乏症也可引起黄疸，酷似新生儿肝炎，不过血清蛋白电泳显示a1球蛋白低于2%可资鉴别。
4.肝或脾肿大：许多遗传性代谢病均伴有肝肿大。根据是否伴有功能损害或肝硬化而分为二类。
仅肝大而不伴有肝功能损害的有GM1神经节苷脂沉积病I型(全身型)、Wolman氏病、粘多糖沉积病I，I、I、Ⅳ、V、Ⅶ型、粘脂沉积病Ⅱ、Ⅳ型、尼曼一匹克氏病、异染性
脑白质营养不良晚婴型、高雪氏病、肝性血卟啉症、原发性高脂蛋白血症I型、Ⅳ型、V型、a一脂蛋白缺乏症等。
肝大且伴肝功能损害或肝硬化的疾病有糖元代谢病I，I，Ⅳ，Ⅵ，Ⅸ、Ⅺ型，半乳糖血症、肝豆状核变性、a1抗胰蛋白酶缺乏症、遗传性果糖不耐受症、果糖1.6二磷酸酶缺乏症及遗传性酪氨酸血症等。
肝肿大伴脾肿大的疾病有糖元代谢病Ⅳ型、海蓝组织细胞综合征，尼曼一匹克氏病、高雪氏病、GM1及GM2神经节苷脂沉积病、甘露糖沉积病等。
此外，伴有肝肿大的代谢缺陷病还有甲基丙二酸尿症。溶酶体酸性磷酸酶缺乏、尿素循环缺陷之鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏和精氨酸琥珀酸尿症，B一葡萄糖苷酸酶缺乏症、高甲硫氨酸血症及岩藻糖沉积病等。
5.巨舌症：遗传性代谢病引起舌大而厚的有糖元代谢病Ⅱ型、岩藻糖沉积病、GM1神经节苷脂沉积病I型、GM3神经节苷脂沉积病等。后二者除巨舌外，尚有齿龈增生。伴有齿龈增生的还有I细胞病。