一、遗传异常及发病机理
苯丙酮尿症为单基因遗传病，遗传方式为常染色体隐性遗传。男女发病率相等[1]。
苯丙氨酸为人体必需氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质合成，一部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下转变为酪氨酸。此外，尚有少量苯丙氨酸经过次要的代谢途径，经苯丙氨酸转氨酶的转氨作用产生苯丙酮酸、苯乙酸等。PKU患儿由于苯丙氨酸羟化酶基因突变，使苯丙氨酸羟化酶的活性减低，甚至缺失，苯丙氨酸不能羟化为酪氨酸而蓄积在血液和组织内，引起高苯丙氨酸血症，从而引发一系列病理改变。由于苯丙氨酸的主要代谢途径受阻，次要代谢途径便增强，在转氨酶的作用下，生成苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等，这些代谢物蓄积在血液和脑脊液及组织中，并从尿中大量排出，产生有鼠尿气味的苯丙酮尿[2,3]。
二、病理改变及临床表现
智力低下、行为异常和癫痫是本病的主要临床症状，但其发生机理尚未完全明了。Moller等[4]认为高浓度的苯丙氨酸及其代谢物：(1)抑制氨基酸向脑组织转移，使脑内蛋白质合成减少，髓鞘形成障碍，还干扰骨基质蛋白质的合成。也抑制脂肪酸去饱和酶而影响脑苷脂代谢。(2)干扰脑的其他代谢途径，使神经介质合成减少，如抑制色氨酸羟化酶和谷氨酸脱氢酶，使5-羟色胺和γ-氨基丁酸生成减少。多巴胺及黑色素的减少也可能与有关的酶受抑制有关。(3)直接影响维持正常脑功能的微环境系统以及血脑屏障功能等。这些都对脑的功能产生严重影响，甚至发生不可逆的脑损伤。
苯丙酮尿症患儿在出生4～9个月间出现智力发育迟缓。96%～99%未经治疗的患儿出现智力低下。约25%患儿在18个月以前就出现癫痫。2/3患儿有轻微神经系统体征，如：多动，肌张力增高，腱反射亢进等，严重者可有脑瘫。部分患儿身高低于同龄儿。总的说来，智力低下比运动障碍严重得多。约90%患儿出生后皮肤和毛发颜色逐渐变浅，虹膜色素减少。80%患儿身体有特殊的发霉样或鼠尿样气味[5]。
苯丙酮尿症患儿常见的小头畸形，主要是髓鞘形成缺陷、脑白质体积明显减少所致。同时还可有脑皮质分层不全，灰、白质囊性变和萎缩，黑质和蓝斑色素消失等。本病患者黑色素减少的原因主要是异常代谢物阻抑了形成黑色素所需的酶。
根据临床表现，苯丙酮尿症分为3型[6,7]： (1)经典型：95%患儿为此型。1岁时出现明显智力低下，并常有癫痫发作，锥体束征阳性，皮肤白皙，毛发浅黄，虹膜色淡，尿有鼠味，身高发育迟缓，孤独内向。(2)重症型：1%～3%患儿于1岁时发生严重的脑损害，智力严重低下近于白痴，并出现脑瘫。(3)一过性型：少部分患儿可表现为一过性高苯丙氨酸血症，不造成明显的神经系统伤害，不需治疗。
三、影像学表现
尽管本症的病因明确，是由于苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积，造成一系列神经系统和骨骼结构的损害，氢质子磁共振波谱分析(1H mRS)也发现脑白质中苯丙氨酸及其代谢产物浓度升高[8]，但本症脑内和骨质病变的作用机制仍不十分清楚。
1.颅脑病变：正常脑髓鞘形成有一定规律性，Staudt等[9]在1994年报道1组正常脑髓鞘发育不同年龄段的MRI表现。从信号强度、分布范围和正常结构外形等方面观察小脑、桥脑、中脑、内囊后肢和前肢、大脑和胼胝体的髓鞘发育过程。正常脑髓鞘于T1WI呈高信号，T2WI呈低信号。根据上述表现可测出脑髓鞘的发育阶段，从而判断脑髓鞘发育有无迟缓。(1)苯丙酮尿症患儿最为常见的脑部病变为白质内散在的孤立性斑片状灶[10]。病变可大可小，范围广泛，脑室周围白质及额、颞、顶、枕叶皮层下白质均可累及，小脑半球、脑干也可有类似病变。在CT和MR的T1图像上表现为低密度或低信号灶，在T2图像上为高信号。对于上述脑白质病变的病理学基础，国外学者有不同的见解。Bick等[11]认为是脱髓鞘病变。Thompson等[12]则认为既有脱髓鞘病变，也有髓鞘发育不良改变。而Cleary和Ullich等[13，14]在对比了苯丙酮尿症患者的影像学和病理学资料后认为脑白质的病变主要有3种：髓鞘发育不良，白质空泡样变性以及血管性水肿。因为未发现髓鞘降解产物过多，否定了有脱髓鞘改变。病变边界不清者可能为髓鞘发育不良和血管性水肿所致，边界清楚者为白质空泡样变性。由于病变区域与感知、认识、判断、记忆、情绪、语言等功能有关，因此这些部位的白质病变直接影响到患儿智力的发育。(2) leuzzi等[15]观察到MR的T2WI还可以显示脑白质内弥漫性高信号病灶，病变沿胼胝体向前后延伸并以向双侧放射冠白质对称性扩展为特点，有时与肾上腺脑白质营养不良病难以鉴别。双侧侧脑室三角区周围也常出现类似异常高信号病灶。他们认为，这种异常T2高信号与髓鞘形成不良有关。(3)胼胝体发育不良、透明隔发育异常、脑室穿通畸形等异常在苯丙酮尿症患儿也可见到。CT还可显示基底节区及双侧皮层下区的多发性结节状钙化灶，发生机制尚不清楚。胼胝体的发育不良可影响左右大脑半球的信息传递时间。(4) 苯丙酮尿症患儿常可表现为脑小畸形，CT和MRI均可清晰地显示颅腔缩小，并以前额部明显，颅骨板障增厚，颅骨内板平坦光滑。相关病变有脑室系统扩大，脑沟、脑裂、脑池的增宽，或出现脑皮质光滑，缺少脑沟、脑回。(5)非脑小畸形性脑萎缩，表现为颅腔大小无异常，但有脑萎缩性改变;萎缩可以是弥漫性、单侧性或局灶性，可见脑脊液空间的显著扩大和脑沟、脑裂、脑池的增宽;苯丙酮尿症患者的脑部病变主要局限于脑白质，表现为脑室系统的明显扩大，但有时MRI还可清晰地显示苯丙酮尿症患者不同程度的脑皮层和皮层下萎缩。(6)1H mR波谱分析显示脑病变区除苯丙氨酸水平升高外，其余物质的水平正常[16]。部分极轻的苯丙酮尿症患者的CT和MRI可无异常发现。
Thompson等[17]根据MRI表现将苯丙酮尿症患者脑部病变分为6 级。0级：MRI未发现明显异常;1级：脑室旁微小的孤立性白质病变(直径<5 mm);2级：脑室旁微小的孤立性白质病变(直径<5 mm)，伴有≤30%的顶枕部白质有弥漫性病变;3 级：脑室旁中等大小的孤立性白质病变(直径5～10 mm)和30%～50%的顶枕部白质弥漫性病变，并可伴有透明隔发育不良;4级：脑室旁中等大小的孤立性白质病变(直径5～10 mm)，50%～75%的顶枕部白质弥漫性病变，可伴有透明隔发育和(或)胼胝体发育不良;5级：脑室旁中等大小的孤立性白质病变(直径5～10 mm)，>75%的顶枕部白质弥漫性病变，可伴有透明隔和(或)胼胝体的发育不良。
苯丙酮尿症患者的脑部CT、MRI表现各异，其异常程度与临床表现和生化改变之间的关系尚有争论。Walter等[18]报道苯丙酮尿症患者脑部 mRI异常程度与病人的临床表现无明显的一致性，MRI显示的病变形态和部位与生化改变有一定的平行性，但统计学分析无显著性意义。Lou等[19]报道，部分患者经饮食疗法治疗后，脑部病变消失，而停止饮食疗法治疗后，脑部病变再次出现。
MRI在显示脑内钙化及合并脑小畸形时的颅骨改变方面不如CT，但对脑白质的各种病变的显示明显优于CT，且可行多角度、多层面扫描，能提供更多的诊断信息。故CT和MRI在苯丙酮尿症患者的影像学检查方面各有优劣，相互补充，尤以MR的T2图像最为敏感。
2.骨骼病变：国内、外文献有关苯丙酮尿症患者骨关节影像方面改变的报道极少。(1)非特异性骨骼改变：包括骨年龄测量滞后、骨质脱钙、长骨干骺端杯口状膨大以及临时钙化带增厚，呈毛刷状等改变，以手腕部明显。苯丙酮尿症干骺端的改变与佝偻病有所不同。苯丙酮尿症干骺端的杯口状改变，不伴有佝偻病所特有的干骺端临时钙化带模糊不清或消失，反而增厚呈毛刷状，也无骨骺端软骨盘增宽，而常常伴有骨骺成熟迟缓[20]。(2)特异性骨骼改变：长骨干高密度细条纹状影和干骺端两侧缘呈鸟的嘴状突起为苯丙酮尿症特异性骨骼改变[21]。该条纹状影与骨干相平行，位于骨松质骨内，可延伸至干骺端，主要见于尺挠骨和股骨等长管状骨。干骺端两侧缘呈鸟嘴状突起多见于股骨下端和胫骨上端等大的干骺端。当X线平片发现骨干条纹状改变、干骺端两侧缘呈鸟嘴状突起合并骨质脱钙、骨年龄发育迟缓时，应首先想到苯丙酮尿症的可能。
对于上述骨关节改变的病理学基础和发病机理尚不完全清楚。Schwahn等[22]认为血中高浓度的苯丙氨酸及其代谢产物不仅干扰脑的代谢，也严重干扰骨基质蛋白质的合成，由此引起骨骼的一系列变化。A11en等[23]研究结果显示苯丙酮尿症的全身矿物质测定和脊椎骨矿物质测定值显著低于正常对照组，因此认为苯丙酮尿症患者骨骼矿化减少，并且认为与营养缺乏无关，因为给予苯丙酮尿症病人服用高量的钙、磷和镁后再作矿物质测定，测量值仍低下。苯丙酮尿症患者骨骼的改变虽然相当多见，大约占83.7%[24]，但还有少数病人X线检查无阳性发现。因此，对怀疑患有此病的患者均应摄手腕部、肘关节和膝关节的正位X线片，并需结合神经系统影像检察资料，以便作较全面的观察。