典型的纵隔囊肿与肿瘤较易诊断，但纵隔发生病变较多，因此原发性纵隔肿瘤和囊肿要与许多疾病相鉴别，这对处理甚为重要。
1.纵隔淋巴结转移瘤
多继发于肺、胃肠道、肾、睾丸、子宫颈、乳腺等恶性癌瘤，往往多发，偶也单个孤立于纵隔处，X线多表现在中纵隔一侧呈现圆形，卵圆形，分叶，不规则，致密阴影。边缘锐利。根据有原发瘤病史和其他临床表现多能鉴别。
2.胸内甲状腺
多为甲状腺肿，甲状腺囊肿或腺瘤，良性居多，后天者亦多，与甲状腺有关，由颈部甲状腺向下延伸到前上纵隔，一般无症状，若增大产生压迫可出现呼吸不畅，喘鸣及胸骨后不适。131I扫描有助于胸内甲状腺的诊断。X线片多示前上纵隔肿物阴影，向上纵隔一侧或双侧突出。密度均匀，边缘光滑，也可略呈分叶状，可有钙化。病变在气管前，气管可被推向侧方或后方，环形包绕也可使气管狭窄。在胸骨切迹处可触及肿物上下移动。
3.恶性淋巴瘤
原发于纵隔的恶性淋巴瘤少见，多为全身性恶性淋巴瘤纵隔侵犯，临床上有发热、咳嗽、胸闷、胸痛、无力、盗汗，也可出现上腔静脉综合征，病变多位于气管旁，隆突下，X线所示为向纵隔一侧或双侧突出肿块阴影，分叶状，多位于中纵隔、前纵隔，发生在后纵隔者少，晚期病变可侵犯肺及心脏。多数能诊断，诊断难以确定时(无法取活检)，若一两次化疗病变迅速缩小，则易诊断本病。
4.纵隔淋巴结结核
症状多不明显，多为中青年患者，常有乏力、咳嗽、盗汗、低热、食欲减低、体重下降，X线病变多位于一侧上纵隔，右侧多，呈圆形、卵圆形阴影。作者曾报告阴影清晰度正位优于侧位。血沉检查多在40mm/h以上，皮肤OT试验多呈阳性。
5.纵隔淋巴结炎或肉芽肿
引起纵隔淋巴结肉芽肿的原因颇多，结核居多，此外组织胞浆菌病，结核病及矽肺等。本病发病率年龄多在中、青年，病程较长，一般状况好。可出现咳嗽、发热、头痛、寒战、呼吸不畅。近年来结核病在本病中略有上升趋势。其表现为纵隔圆形、卵圆形或分叶形，边缘光滑整齐、均匀。若无原发瘤，排除结核，使用激素，结节病可获相当好疗效。