(1)局部刺激
在三叉神经所支配的组织器官发生了炎性病灶(如副鼻窦炎、牙源性炎症等)或外伤性病灶的长期慢性刺激，致使神经发炎、纤维化，半月神经节中毒等的综合作用，使分布在三叉神经根上的滋养血管，发生功能障碍、痉挛，后发生继发性缺血，导致感觉根脱髓鞘病变，而引起三叉神经痛。
早在1926年Harris就提出：此病主要由于牙源性病灶所致，1940年又进一步发现了因拔牙和牙齿脓毒病之后而发生三叉神经痛的例证。此后1952年Sagonaolaite曾经调查发现90%的三叉神经痛患者均伴有口腔感染病灶。
根据这一事实，1989年刘道宽等就提出颌骨病变性骨腔与原发性三叉神经痛的发病有明显关系，认为局限性颌骨病变是发病的主要因素。
为证明在口腔局部病变的刺激可沿神经纤维向中枢发展而导致中枢功能紊乱和器质性改变而发病，1974年Black制作了三叉神经痛的试验模型。在实验中拔除猫的一侧全部上下颌牙髓，术后26周内，几乎所有(20只)受试的猫都表现出三叉神经痛的症状反应。拔除牙髓后7～21天，所作的组织学检查证实，从三叉神经末梢至脑内核团发生了变性。并用记录神经放电生理方法测到三叉神经脊髓束核内有癫痫样的放电活动。
(2)局部压迫
三叉神经感觉根任何一段受到各种原因的压迫和(或)牵拉都可导致三叉神经痛。
①血管性压迫
继Cushing在20世纪初提出机械性压迫三叉神经可以引起疼痛的假说后，Dandy在1934年进一步报道了60%的三叉神经痛患者是由于各种压迫引起的。并认为主要是血管性压迫，报道了其在三叉神经痛患者的小脑脑桥角部位的解剖和病理方面的异常所见，发现动脉襻压迫感觉根占30.7%，静脉压迫占14%，肿瘤压迫占5.6%。
②硬膜鞘、硬膜带或骨性压迫
此类压迫分先天性和后天性两类。其压迫的主要原因是因岩骨抬高，骨孔狭窄和岩上窦变异等原因而致三叉神经痛。
岩骨角的抬高多为先天性，一般右侧多于左侧。1937年Lee发现岩骨角可随年龄增长而增高，并发现右侧明显高于左侧。半月节及后根受包裹它的硬膜鞘及岩上窦的压迫，在通过硬膜孔或翘起的岩骨脊处形成角扭曲，使后根受压引起三叉神经痛。
③缺血学说
Woff(1948)曾试用血管扩张药烟酸200mg，5次/d，治疗10例，60%有明显效果。说明因血管扩张，可使三叉神经根缺血部分解除，解除神经的缺血性的刺激，终止了疼痛的发病。
三叉神经周围结构的反射性血管收缩也可能是引起发作性疼痛的原因。Karl(1945)等对有扳机点的7例病人给予组胺亚硝酸戊酯，10% CO2以及烟酸刺激扳机点时疼痛可减轻或不发作。安慰剂则无效。
有人发现三叉神经痛的发病与年龄成正比例，多见于40岁以上者，且正因为年龄越大，越容易患高血压和动脉硬化之故。刘道宽等手术治疗280例原发性三叉神经痛的患者组中，年龄在50岁以上者占70.2%，其中多数伴有高血压和(或)动脉硬化。但多数学者认为缺血只是诱发三叉神经痛的辅助因素，而不能单独作为发病的主要原因。当三叉神经系统缺血，特别是半月节局灶性供血不足，可使该系统局部营养不良，从而降低了神经活力和局部的抵抗力，再在其他因素的作用下而导致三叉神经痛的发病。对此学说亦有持相反意见者。
2.中枢病因学说
有人从三叉神经痛的疼痛特殊性质，骤发、骤停、持续时间短暂、有触发点等特点，而提出癫痫学说。
资料显示患者脑皮质的病理性质与癫痫样放电类似。为此，认为三叉神经痛属感觉性癫痫发作的一种特殊类型。
